Buněčná imunoterapie u hemato-onkologických onemocnění
doc. MUDr. Daniel Lysák, PhD.
Hematologicko- onkologické oddělelení
Popis projektu
Úvod: Projekt se věnuje vývoji a klinické aplikaci imunoterapie u pacientů s hemato-onkologickými onemocněními založené zejména na NK buňkách a invariantních NKT buňkách. V souvislosti s imunoterapií zahrnuje projekt sledování imunitní rekonstituce a infekčních komplikací po alogenní transplantaci kostní dřeně
Cíl: V rámci projektu jsou stanoveny celkem tři cíle, které se navzájem prolínají.
1. Výroba léčivého přípravku z NK buněk a jejich aplikace v rámci klinického hodnocení „Prevence a léčba relapsu myeloidních a lymfoidních neoplazií po alogenní transplantaci pomocí NK buněk“ (EudraCT číslo: 2018-001562-42).
2. Preklinický výzkum invariantních NKT buněk. iNKT mohou mít stejný cytotoxický efekt jako NK buňky, a navíc nabízejí schopnost regulace imunitních buněk a aktivace dalších složek protinádorové imunity.
3. Porovnání metodik sledování kinetiky CMV specifické imunity po alogenní transplantaci. Upřesnění postupů pro monitoraci a léčbu CMV reaktivace a zároveň pilotní studie pro případné budoucí využití CMV specifických T-lymfocytů.
Metodika: Do klinického hodnocení se předpokládá zařazení 20 pacientů po alogenní transplantaci v průběhu 5 let. Pro preklinické projekty se využívají vzorky od zdravých dárců a pacientů s hemato-onkologickými onemocněními v počtu cca 20 dárců/20 pacientů na podprojekt.
Použité laboratorní metodiky zahrnující: průtoková cytometrie/sorting, Elispot, Luminex, buněčné kultivace, mikroskopie, qPCR. Sledují se buněčné interakce, resp. reakce na různé podněty v reálném čase pomocí systému IncuCyte.
Očekávané výsledky:
- optimalizovaný výrobní postup expandované aktivované NK buňky (clinical grade)
- preklinické testování iNKT pro budoucí výrobu léčivého přípravku a využití v imunoterapii (optimalizace výrobního postupu)
- postup pro stanovení CMV specifické imunity po aloTx a doporučení pro preemptivní léčbu
Diskuze:
NK buňky se svou schopností nespecifické protinádorové reakce představují vhodnou léčbu pro různé typy nádorů, tj. i těch, které nemají nádorově specifické antigeny. Pro svou aktivitu potřebují stimulační signál, který dostávají z buněk vystavených stresovým podmínkám, například po chemoterapii. Léčivý přípravek obsahující expandované a aktivované NK buňky může být indikován u nemocných s vysokým rizikem relapsu po transplantaci nebo přetrvávající reziduální nemocí. Invariantní NKT buňky (iNKT) dokáží oproti NK buňkám vedle přímé efektorové funkce také regulovat imunitní odpověď. Jednotlivé subpopulace iNKT mají rozdílnou roli v interakci s okolními buňkami, pro- i proti- zánětlivou, a mají potenciál využití u stavů s poruchou imunity (s reakcí štěpu proti hostiteli) i v rámci kontroly nádorového onemocnění. Sledování kinetiky CMV specifických lymfocytů v kontextu peri- transplantačních charakteristik umožňuje upřesnit postupy pro monitorování a hodnocení rizika CMV reaktivace a to zejména u pacientů po haploidentické transplantaci. Předpokládá se nalezení algoritmu pro odlišení pacientů profitující z intenzívnější monitorace a časné anti-CMV léčby a pacientů s dostatečnou CMV specifickou imunitou, kteří nemusí být vystavováni nežádoucím účinkům anti-CMV terapie.
Závěr:
HOO je největším transplantačním centrem v ČR a provádí náročné typy transplantací (haploidentické transplantace, transplantace s alternativními dárci). Ty jsou ve zvýšené míře zatížení komplikacemi, které mohou být zčásti řešeny pomocí imunoterapie. Výzkum navazuje na předchozí klinické hodnocení léčby GVHD pomocí mesenchymálních kmenových buněk. FN Plzeň má díky výzkumu možnost nabízet transplantovaným pacientům experimentální léčbu, která může omezit závažnost komplikací, zlepšit kvalitu života pacientů, a tedy i celkové výsledky transplantační léčby.
Projektu bylo uděleno schválení Etické komise FN a LF UK v Plzni č. 376/2020